Антиоксидантный препарат Гистохром в офтальмологической практике.

Реферативный обзор.

Куренков Вячеслав Владимирович, Жемчугова Алена Владиславна

Antioxidant Histochrom in the treatment of ophthalmic diseases.

Review

Kurenkov Vyacheslav Vladimirovich, Zhemchugova Alena Vladislavna

Отечественный препарат Гистохром, разработанный в Тихоокеанском институте биоорганической химии РАН, относится к группе антиоксидантов. Антиоксиданты – большая группа биологически активных соединений, широко распространенных в природе. Спектр биологического защитного действия антиоксидантов весьма разнообразен и обусловлен, в основном, их способностью нейтрализовать негативное действие свободных радикалов. К числу наиболее известных антиоксидантов относятся токоферолы (витамин Е), каротиноиды (витамин А), аскорбиновая кислота (витамин С). Мощным антиоксидантным действием обладают также природные соединения растительного происхождения, объединенные под общим названием флавоноиды.

Основные представления о свободнорадикальных процессах в организме были сформулированы академиком Н.М. Эмануэлем в 70-80 годах прошлого столетия. Перекисное окисление липидов представляет собой цепь реакций, включающих инициирование, распространение и обрыв цепи окисления с образованием свободных радикалов токсичных интермедиатов – альдегидов, кетонов и других. Большое значение в этом процессе придается ион-радикалу кислорода и ионам железа, инициирующим перекисное окисление липидов. Интенсивность реакций перекисного окисления липидов в организме регулируется антиоксидантами.

При взаимодействии свободных радикалов (супероксид, перекись водорода, синглетный кислород) с липидами образуются липоперекиси, которые вызывают окислительное повреждение клеточных мембран. Антиоксиданты защищают организм от негативного действия свободных радикалов и продуктов перекисного окисления липидов. Установлено, что снижение количества антиоксидантов в организме человека ускоряет старение, способствует воспалению, ухудшает метаболические процессы, увеличивает ишемические проявления. Обоснованность применения и патогенетическая направленность антиоксидантов определена только в последние годы. Перекисная концепция патогенеза и антиоксидантная терапия различных заболеваний представлена в многочисленных публикациях. Поиск новых, биологически активных антиоксидантов, изучение их структуры и механизма действия на сегодняшний день очень актуален.

В основе многих патологических процессов в глазу также лежит увеличение числа свободных радикалов и появление продуктов перекисного окисления липидов. В офтальмологии в качестве ингибиторов свободнорадикальных процессов широко применяются такие антиоксиданты, как эмоксипин, токоферола ацетат, витамин С, А, дицинон и другие. Однако эффективность их при некоторых состояниях недостаточна.

Тихоокеанским институтом биоорганической химии Дальневосточного отделения РАН был разработан новый природный антиоксидант из группы полигидроксинафтахинонов - Гистохром (регистрационный номер 002363/02-2003).

Гистохром - водорастворимый препарат эхинохрома. Эхинохром (2, 3, 5, 6, 8-пентагидрокси-7-этил-1,4-нафтохинон) - это хиноидный пигмент морских беспозвоночных, относящихся к типу иглокожих, выделенный из их панцирей и игл. Установлена высокая антиоксидантная активность эхинохрома. В отличие от других антиоксидантов он уменьшает накопление в ишемизированной мышечной ткани токсических пероксидов, стабилизирует мембраны эритроцитов, обладает антиагрегантными свойствами, снижает уровень холестерина в крови и проявляет антимикробное и противовирусное действие.

По данным биохимических исследований, Гистохром выполняет роль перехватчика свободных радикалов, возникающих при перекисном окислении мембранных липидов и повреждающих ткани, а также роль хелатора свободных катионов железа. Показано, что Гистохром, в отличие от основных эндогенных антиоксидантов, способен нейтрализовать основные инициаторы неферментативного перекисного окисления мембранных липидов - катионы железа, накапливающиеся в зоне ишемического повреждения ткани. Гистохром устраняет повреждения кальций-трансформирующей системы мышцы на уровне внутриклеточных структур саркоплазматического ретикулума, уменьшает выход креатининкиназы из поврежденных структур и накопление в них токсических пероксидов.

Анализ опубликованных клинических данных по применению Гистохрома при офтальмологических заболеваниях показал его высокую эффективность и практически отсутствие аллергических и системных побочных реакций. Локальное побочное действие препарата может проявиться в виде легкой гиперемии в зоне инъекции и светло-коричневом окрашивании конъюнктивы, которые исчезают через 2-3 дня. Некоторые пациенты отмечали легкую, быстропроходящую болезненность в глазу.

Клинические исследования препарата Гистохром, проведенные на кафедре глазных болезней лечебного факультета РГМУ им. Н.И. Пирогова под руководством профессора Е.А. Егорова, выявили зависимость клинического эффекта препарата от локализации, давности и массивности кровоизлияний. Под наблюдением находились 92 человека (98 глаз) в возрасте от 16 до 85 лет с различными нозологическими формами: гемофтальмами, тромбозами центральной вены сетчатки и ее ветвей, преретинальными кровоизлияниями, центральной дегенерацией сетчатки, гифемами и дистрофиями роговицы. Повышение остроты зрения при рассасывании небольших кровоизлияний в передних отделах стекловидного тела отмечалось в 73,6% случаев. Кровоизлияния давностью несколько дней рассасывались полностью или частично с повышением остроты зрения в 64,7% случаев, при этом процесс резорбции и повышение остроты зрения отмечались к концу курса лечения. При кровоизлиянии в сетчатку давностью 5-7 дней на фоне тромбоза центральной вены сетчатки, а также гипертонической ангиоретинопатии отмечалось повышение остроты зрения до 1,0 в 27,8% (5 глаз) случаев, на 0,5 в 38,9% (7 глаз). На глазном дне отмечались тенденция к уменьшению экссудации и макулярного отека, рассасывание кровоизлияний. Исследования периферического и центрального полей зрения выявили уменьшение количества скотом, а оставшиеся скотомы имели в основном относительный характер.

При лечении гифем препаратом Гистохром практически у всех больных отмечалась положительная динамика: быстрое уменьшение имбибирования кровью ткани радужки, задней поверхности роговицы. В 2 (15,3%) случаях наблюдалось полное рассасывание тотальной гифемы после двух инъекций, в 10 (77%) - после 3-5 инъекций. В одном случае отмечалась организация сгустка крови. По данным электроретинографии, Гистохром обладает выраженными ретинопротекторными свойствами. Препарат улучшает показатели электрофизиологических исследований при дегенеративных процессах сетчатки и зрительного нерва. У большинства больных с центральной дегенерацией сетчатки отмечалось разной степени повышение остроты зрения. Все больные с дистрофическими заболеваниями роговицы субъективно отмечали субъективное улучшение, уменьшение болевого синдрома. Объективно наблюдалось уменьшение отека, эпителизация дефектов, в 60% случаев - повышение остроты зрения.

Положительное действие Гистохрома отмечено в целом в 92,8% случаев. Препарат был эффективен при пролиферативных процессах, дегенерациях и гемофтальмах различного генеза. Обнаруженное геморезорбционное, ретинопротекторное и антиоксидантное действие позволило авторам рекомендовать препарат Гистохром к широкому использованию в офтальмологической практике при заболеваниях, связанных с нарушением обменных процессов сетчатки, сосудистой оболочки и роговицы, для улучшения трофики тканей глаза, уменьшения отека и ускорения эпителизации.

Исследования препарата Гистохром, проведенные в НИИ глазных болезней РАМН под руководством профессора Г.С. Полунин на 75 пациентах с гипертонической и диабетической ангиоретинопатией, осложненной кровоизлиянием в стекловидное тело и сетчатую оболочку глаза, показали наибольшую терапевтическую эффективность Гистохрома при небольших кровоизлияниях (общий индекс 1-2) в передних отделах стекловидного тела. Острота зрения с коррекцией в этих случаях повысилась в среднем с 0,10±0,03 до 0,64±0,02 (р < 0,001) уже через один месяц после начала лечения. При ультразвуковом исследовании отмечалось уменьшение помутнений вплоть до полной акустической прозрачности стекловидного тела. В контрольной группе резорбция гемофтальма в течение первого месяца практически не наблюдалась. При более массивном кровоизлиянии (субтотальном гемофтальме) с общим индексом от 3 до 6 баллов рассасывание гемофтальма и повышение остроты зрения наблюдалось только у 43,3% пациентов в сроки от 1 до 3 месяцев. У больных повторными кровоизлияниями в стекловидное тело и сетчатку при гипертонической болезни и тромбозе центральной вены сетчатки рассасывание гемофтальма и повышение остроты зрения отмечалось только в 21,5% случаев. При этом резорбция кровоизлияний в стекловидном теле протекала более активно чем при ретинальных геморрагиях. Низкая острота зрения отчасти объяснялась экссудативными и пролиферативными изменениями сетчатой оболочки при сахарном диабете, посттромботической ретинопатией при гипертонической болезни и сахарном диабете. Терапевтический эффект Гистохрома еще в большей степени зависел от давности кровоизлияний и наличия пролиферативных процессов в стекловидном теле. Кровоизлияния сроком в несколько дней рассасывались полностью или частично с повышением остроты зрения в 51,3% случаев, при этом процесс резорбции и повышение остроты зрения отмечались через 3-5 дней или к концу курса лечения. Однако среди больных с повторными кровоизлияниями на фоне пролиферативной диабетической ретинопатии при наличии швартообразования в стекловидном теле или тракционной отслойки сетчатки резорбция кровоизлияний отмечалась лишь в 12,7% случаев, а лизиса или уменьшения швартообразования не наблюдалось ни в одном случае.

Антиоксидантные свойства препарата способствовали улучшению функций зрительного нерва и сетчатки у больных с непролиферативной формой диабетической ретинопатии, у которых после лечения Гистохромом отмечалось повышение остроты зрения на 0,05-0,25 (в среднем 0,09±0,03). Авторы делают вывод, что Гистохром является эффективным средством для резорбции гемофтальмов, особенно при свежих кровоизлияниях. При наличии пролиферативных процессов в стекловидном теле и сетчатке Гистохром можно использовать в качестве вспомогательного средства. Препарат позволяет расширить возможности медикаментозного лечения диабетической и гипертонической ангиопатии, дистрофических процессов сетчатки.

Терапевтическая эффективность Гистохрома была изучена в Отделении инфекционных и аллергических заболеваний глаз МНИИ глазных болезней им. Гельмгольца (руководитель профессор Ю.Ф. Майчук). Сравнительный анализ результатов лечения 226 больных с воспалительными и дистрофическими поражениями роговицы показал, что применение Гистохрома (96 больных) повышало эффективность лечения во всех клинических группах: герпесвирусные кератиты и кератоувеиты, бактериальные кератиты (язва роговицы), передние увеиты, послеоперационный отек роговицы, первичная стромальная дистрофия роговицы (решетчатая, макулярная), вторичная буллезная дистрофия, возникшая после роговичной, катарактальной, антиглаукомной и комбинированной хирургии. Авторы заключают, что применение Гистохрома как антиоксидантного препарата патогенетически обосновано при дистрофических поражениях роговицы и при воспалительных заболеваниях глаз, хорошо сочетается со средствами метаболической терапии и препаратами специфического противовирусного и антибактериального лечения.

На кафедре офтальмологии Пензенского института усовершенствования врачей под руководством профессора М.И. Алешаева проведены исследования эффективности Гистохрома на 213 больных с различной глазной патологией: гемофтальм и ретинальные кровоизлияния различной этиологии (44 человека), послеоперационная гифема (12 человек), диабетическая ретинопатия (96 человек), кератиты (28 человек), эндотелиально-эпителиальная дистрофия роговицы (3 человека), послеоперационный отек роговицы (15 человек), тромбоз центральной вены сетчатки (5 человек), дистрофии сетчатки (10 человек). Гистохром применяли в виде парабульбарных или подконъюнктивальных инъекций по 0,5 мл ежедневно или через день, на курс 5-10 инъекций. Кроме этого, у больных с кератитами и дистрофиями роговицы Гистохром использовали в виде капель 0,02% раствора по 1 капле до 4-6 раз в сутки.

Наиболее убедительный лечебный эффект Гистохрома был установлен при послеоперационных гифемах. Они полностью рассасывались после 3-4 инъекций. При гемофтальме и ретинальных кровоизлияниях различного происхождения (посттравматические, послеоперационные, послевоспалительные, при миопии, отслойке сетчатки, гипертонической ангиоретинопатии) также отмечался хороший эффект. Более всего он был выражен при посттравматических и послеоперационных, менее при других кровоизлияниях. Недавний и не сочетанный с глубокой патологией глаза гемофтальм рассасывался быстрее и нередко окончательно. Однако во всех случаях гемофтальма отмечалась положительная динамика, иногда значимо видимая после окончания курса лечения Гистохромом. Самая большая группа пролеченных больных была с диабетической ретинопатией (ДР). В нее вошли пациенты с непролиферативной, препролиферативной и пролиферативной ДР. Всего было 96 человек. Все они получали Гистохром под конъюнктиву или парабульбарно в количестве не менее 10 инъекций. Авторами установлено, что при выраженном липоидозе сетчатки отмечалось уменьшение твердых экссудатов и исчезновение мягких. При кровоизлияниях в сетчатку и стекловидное тело наибольшему рассасыванию подвергалась кровь в передних слоях стекловидного тела, меньше в задних и сетчатке. В определенной степени такое влияние на кровоизлияния при ДР может быть связано с парабульбарным способом введения Гистохрома, когда он практически достигает только переднего отрезка глаза. Кроме рассасывающего влияния при ДР, отмечено улучшение некоторых биохимических показателей крови у больных сахарным диабетом (нормализация уровня общего холестерина, триглицеридов и холестерина липопротеидов низкой плотности). Это очень важный аспект, обнаруженный при лечении Гистохромом, который, видимо, объясняет улучшение в состоянии глазного дна у больных с ДР, когда исчезают экссудаты и уменьшаются кровоизлияния на сетчатке. Это свойство нормализовать липидный обмен установлено и другими авторами, которые применили Гистохром при лечении ишемической болезни сердца [Г.Б. Еляков с соавт.].

Положительные результаты при лечении Гистохромом были также получены при лечении кератитов и ЭЭД роговицы. В этих случаях больные получали Гистохром в виде сочетания капель и подконъюнктивальных инъекций. Менее значимые результаты были получены при лечении дистрофических заболеваний сетчатки. Однако при наблюдении за этой группой больных удавалось отметить определенную стабилизацию процесса. Зрительные функции сохранялись на прежнем уровне, хотя физикально данные глазного дна не имели положительной динамики. Нами отмечен клинический эффект при использовании Гистохрома у больных тромбозом центральной вены сетчатки.

Авторы определили группы заболеваний глаза, при которых показано лечение антиоксидантом Гистохром. Это гифема и гемофтальм различной этиологии; диабетическая ретинопатия; кератиты воспалительного происхождения, после травм и операций; эпителиально-эндотелиальные дистрофии роговицы; дистрофии сетчатки и, особенно, обусловленные атеросклерозом с нарушениями липидного обмена. Гистохром может быть использован локально во многих случаях при лечении как монопрепарат. Полученные результаты свидетельствуют, что антиоксидант Гистохром является достаточно эффективным препаратом, оказывает геморезорбционное действие и улучшает метаболические процессы в сетчатке, сосудистой оболочке и роговице, имеет липотропное свойство. Препарат не имеет побочных действий при своем применении и может быть рекомендован в широкую офтальмологическую практику.

В Центре лазерной офтальмохирургии поликлиники АО “Газпром” Гистохром (В.Д. Антонюк и др.) применяли в комплексном лечении при наиболее серьезных осложнениях операций при катаракте у 9 пациентов с критической исходной плотностью эндотелиальных клеток роговицы, отеком стромы роговицы с переходом в тяжелых случаях в эпителиально-эндотелиальную дистрофию. Показано, что применение природного антиоксиданта Гистохром в комплексе с гемодезом после удаления катаракты значительно сокращает время отека стромы роговицы, уменьшает сроки послеоперационного лечения пациентов.

Эффективность и безопасность применения Гистохрома в педиатрической практике была изучена на большой группе детей профессором Гусевой М.Р. и ее коллегами. В глазных отделениях Морозовской детской клинической больницы и Российской детской клинической больницы Гистохром применяли у 407 детей (449 глаз) в возрасте от одного месяца до 14 лет с травматическими гифемами II–III степени, гемофтальмами, кровоизлияниями на глазном дне, геморрагическими ретиноваскулита-ми, диабетической ретинопатией, увеитами с выраженным экссудативным компонентом и отеком сетчатки, реактивным папиллитом и оптическим невритом, с кровоизлияниями в переднюю камеру после реконструктивных операций с экстракцией катаракты и кровоизлияниями и экссудативными изменениями в заднем отрезке глаза при ретинопатиях недоношенных. Показано, что применение Гистохрома при гемо¬фтальмах различной степени является эффективным методом лечения, особенно через ирригационную систему, значительно сокращает сроки лечения, не оставляет грубой деструкции стекловидного тела и сохраняет функцию сетчатки. Менее выраженный эффект был получен у больных с патологией сетчатки в сочетании с патологией общего и местного характера, что связано с давностью процесса, швартообразованием, деструктивными изменениями в сетчатке. Но и при таких грубых изменениях в структурах глазного яблока с треть¬его дня лечения Гистохромом начинается активное рассасывание кровоизлияний. Особенно хорошие результаты получены при свежих кровоизлияниях в сетчатку. На основании полученных результатов авторами сделаны следующие выводы: 1). 0,02% раствор Гистохрома способствует более активной резорбции крови в структурах глазного яблока при травмах, заболеваниях внутренних оболочек глаза, протекающих с геморрагическим компонентом, у детей разного возраста. 2). Эффективность лечения зависит от сроков начала применения препарата и более высока при его раннем применении и при введении в ретробульбарное пространство через ирригационную систему. 3). Гистохром можно использовать при лечении ретинопатии с выраженным отеком сетчатки и диска зрительного нерва. 4). Применение Гистохрома в комплексном лечении гемофтальмов и кровоизлияний в сетчатку позволяет улучшить функциональные исходы в связи с его ретинопротекторным действием. 5). Применение препарата не вызвало ни в одном случае каких-¬либо осложнений как со стороны глазного яблока, так и со стороны организма пациента в целом. 6). Гистохром рекомендуется к применению в офтальмологической практике для лечения внутриглазных заболеваний различного генеза, ретинопатии с выраженным экссудативным компонентом и увеитов.

Информация для врачей

Гистохром выпускается в двух лекарственных формах:

1. «Раствор Гистохрома 1% для инъекций» (для кардиологии) непрозрачная коричнево-черная жидкость, рН от 7,2 до 8,0, легко окисляется кислородом воздуха. Выпускается в ампулах объемом 5 мл.

2. «Раствор Гистохрома 0,02% для инъекций» (для офтальмологии) прозрачная жидкость желто-коричневого цвета, рН от 6,5 до 7,5, легко окисляется кислородом воздуха. Выпускается в ампулах объемом 1 мл.

Фармакологические свойства. Через 12 часов после внутривенного введения Гистохрома его концентрация в плазме крови снижается почти вдвое, а затем длительно держится на одном уровне. Возможно, более быстрая элиминация происходит из крови и хорошо перфузируемых органов, а медленная - из тканей «периферической камеры».

Показания к применению, способ введения и дозы препарата. В офтальмологической практике Гистохром применяют при заболеваниях роговицы для ускорения эпителизации, при заболеваниях сетчатки как ретинопротектор, при пролиферативных процессах, дегенерациях и гемофтальмах различного генеза, а также при контузиях и проникающих ранениях глаза. Применяется 0,02% раствор Гистохрома в виде субконъюктивальных или парабульбарных инъекций в объеме 0,3-0,5 мл. Инъекции проводят ежедневно или через день в зависимости от показаний и клинического течения заболеваний. На курс лечения до 10 инъекций. Повторные курсы в зависимости от показаний. Побочное действие. В зоне инъекции Гистохрома отмечается легкая гиперемия и светло коричневое окрашивание конъюнктивы, которые исчезают через 2-3 дня после окончания инъекций без дополнительного лечения. У отдельных пациентов после инъекции может быть легкая болезненность в области глаза.

Заключительная фаза клинических испытаний Гистохрома в офтальмологии была проведена в трех ведущих глазных клиниках страны:

1. Российский государственный медицинский университет (кафедра глазных болезней), Москва.

2. НИИ глазных болезней РАМН, Москва.

3. МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Федорова, Москва.

Клинические исследования подтвердили эффективность препарата Гистохром при лечении:

1) гемофтальмов различного генеза

2) химических ожогов роговицы

3) диабетических ретинопатий

4) дистрофических поражений сетчатой оболочки глаз

5) увеитов, кератитов

6) катаракты.

Взаимодействие с другими лекарственными веществами. Неустановлены.

Условия хранения и отпуска препарата. В защищенном от света месте, при температуре не выше 25С. Срок годности 2 года. Список Б.

Потенциальный контингент больных, у которых может быть использован препарат. Диабетические ретинопатии, гемофтальмы различного генеза, химические ожоги роговицы, дистрофические поражения сетчатой оболочки глаз, увеиты, кератиты, катаракта. Ишемическая болезнь сердца, острый инфаркт миокарда.

Административные документы (регистрационные документы, фармакопейная статья и т.д.).

«Раствор гистохрома 1% для инъекций» рекомендован Фармакологическим государственным комитетом к медицинскому применению в качестве антиишемического средства и к промышленному выпуску (Протокол №3 от 20 марта 1997 г.)

«Раствор гистохрома 0,02% для инъекций» рекомендован Фармакологическим государственным комитетом к медицинскому применению в качестве антиоксидантного средства при воспалительных заболеваниях сетчатки и роговицы и к промышленному выпуску (Протокол №8 от 26 июня 1997 г.)